灵芝酸A的第三批临床数据出来了,布莱恩在晨会上说了一句让所有人意外的话。
“中药这一块,我们只用了灵芝。灵芝酸A是单打独斗。但肝癌的肿瘤微环境不是只有酸性一个问题——缺氧、免疫抑制、细胞外基质硬化,三条拦路虎。”
“灵芝酸A只打了酸性这一条,剩下两条,需要更多的中药小分子。”
陈述抬起头。
“布莱恩教授,您什么时候变成中医粉了?”
“我不是中医粉。”
布莱恩把数据表往桌上一摊。
“我是数据粉,灵芝酸A的ph曲线拐点跟免疫应答拐点重合在四十八小时,这个数据我看了不下一百遍。一条从灵芝里提出来的小分子,能把肿瘤微环境的酸性降到免疫细胞的活性阈值以上,这不是中医和西医的问题,这是分子机制和临床效果的问题。”
“我不管它来自灵芝还是来自火星,数据好就用。”
“那您现在想找什么?”
“找能降缺氧、能软基质的。找能跟灵芝酸A打配合的。三联方案现在是基因编辑、免疫调控、灵芝酸A——但灵芝酸A一个人扛着中药这条腿,太单薄,我需要给它配两个搭档。”
“去哪找?”
“问李晨,他是南岛国唯一一个既懂中药又懂江湖的人。”
李晨接到布莱恩电话的时候,正在大李家村的后山看松林。
白正堂的团队已经完成了林地调查。首批种苗,丹参、黄芪、灵芝,在遮阴棚下整整齐齐地排着。塑料营养钵里的土还是湿的,早上刚浇过水。
三叔公蹲在地头,手里捏着一把松针,正在跟白正堂的驻点技术员讨论林下种植的遮光度。
“松针太密了,光透不下来,苗不长的。”
“三叔公,遮光度百分之六十是丹参的最优条件,太晒了反而烧叶。”
“那你把上面那几根粗枝砍了,留细的。细的遮光正好百分之六十,我种了一辈子地,眼睛就是尺。”
李晨在旁边听着,笑了一下。
接起电话。
“布莱恩教授,难得你给我打电话。”
“李晨先生,我需要你帮忙。中药这一块,灵芝酸A效果很好,但不够。肿瘤微环境还有缺氧和基质硬化两个问题没有解决。我需要更多的小分子化合物,从传统中药里筛。”
“你要我帮你找什么?”
“找人。找懂中药的人,不是那种照着《本草纲目》念经的,是能用现代科学语言把中药的药理机制讲清楚的人。”
李晨沉默了几秒。
松林里的风吹过来,带着松针的清香和三叔公手里那把泥土的腥味。远处山脚下的井水在太阳下闪着光,太爷爷当年埋金子的地方,井水还是甜的。
“布莱恩教授,你知道太爷爷留给我的金子里,有一部分我用来做什么了吗?”
“不知道。”
“找药。太爷爷说,土地不会骗人。你在土地里种什么,它就给你长什么。”
“大李家村的后山适合林下种植中药材,不是偶然的——土是沙壤土,排水好,海拔够高,日夜温差大,药材的有效成分积累快。这些条件,是土地给的。不是钱给的。”
“所以你能找到人?”
“能。但不是找,是请。这些人跟九条和彦一样,在自己的领域闷了几十年,没人问他们,他们也懒得说。你问了,他们才会开口。”
三天后。
上帝之手实验室隔壁的多功能会议室。
三个人先后推门进来。
第一位是成都中医药大学的丁若谷教授,六十三岁,中药化学方向,做了一辈子的中药小分子分离纯化。
进门的时候穿着一件洗得发白的藏青色中山装,手里拎着一个帆布袋,袋子里装着几本笔记本,封皮磨得起了毛边。
第二位是云南文山三七研究所的方仲平研究员,五十八岁,在三七的皂苷类化合物里浸淫了三十年。
头顶晒得黝黑,手指关节粗大,指甲缝里有洗不掉的三七根茎的淡黄色。进门的时候手里攥着一小塑料袋的三七切片,塑料袋是超市装散装大米的那种,袋口打了个死结。
第三位是广东中医院的临床药师裴玉珍,四十五岁,肝癌术后中药调理方向的临床专家。
十几年来给上千个肝癌术后患者开过中药,积累了厚厚一摞临床观察记录。进门的时候推着一个拉杆箱,拉杆箱里装的不是衣服,是一沓一沓的病历摘要。
陈述、赵一舟、顾雨三个人坐在会议桌对面。
布莱恩坐在陈述旁边,面前摆着三份刚打印出来的灵芝酸A药代动力学参数表。
丁若谷第一个坐下,把帆布袋放在桌上,拿出一本笔记本翻开。笔记本的纸页已经泛黄,上面密密麻麻记着各种中药小分子的色谱峰图,每一张图旁边都用钢笔标注了化合物的分子量、极性、可能的药理活性。
“李晨跟我说,你们在用灵芝酸A调控肿瘤微环境的ph值。”
丁若谷的声音不大,但每个字都稳稳当当。
“灵芝酸A是灵芝的三萜类化合物里活性最强的一个。但它有个缺点——水溶性差,生物利用度低。你们是怎么解决这个问题的?”
陈述把灵芝酸A的药代动力学参数表推过去。
“我们用纳米脂质体包裹,靶向肝细胞。脂质体表面修饰了肝癌细胞特异性配体,注射后在血液里的半衰期延长到了四十八小时,肝脏富集率提高了三倍。”
丁若谷戴上老花镜,低头看了好一会儿参数表。
看完以后抬起头,摘掉老花镜,看着陈述。
“你们这个脂质体包裹技术,是九条家做的?”
“是。九条和彦教授和山田隆技师一起开发的微流控脂质体制备工艺。粒径控制在八十纳米,分布宽度不到零点一。”
“八十纳米。知道肝脏血管内皮细胞的窗孔直径是多少吗?”
“大约一百纳米。”
“所以你们的脂质体刚好能穿过窗孔,进入肝组织,又不会从肾脏排出去。这个尺寸卡得——精准。”
丁若谷把老花镜重新戴上,又把参数表看了一遍。
然后从帆布袋里掏出另一本笔记本,翻到中间某一页。
“既然你们在找能跟灵芝酸A配合的中药小分子,我提一个方向——丹参里的丹酚酸b。丹酚酸b我已经研究了很多年——确切地说是十七年。”
“十七年?”
“十七年。我做中药化学做了四十年,筛过的化合物加起来有好几百个,但丹酚酸b是唯一一个让我觉得‘这个分子有想法’的化合物。”
“有想法是什么意思?”
“它的抗氧化活性不是直接清除自由基,而是上调细胞自身的抗氧化酶系统。换句话说,它不是自己冲上去干活的,是让细胞自己变强。”
“肿瘤微环境缺氧,缺氧就会产生大量自由基。灵芝酸A降了酸性,免疫细胞能睁眼了,但自由基还在攻击它们。丹酚酸b能让免疫细胞穿上防弹衣。”
“数据呢?”
“体外数据。在缺氧条件下,用丹酚酸b预处理过的t细胞,存活率比对照组高了百分之四十。功能实验上,处理后的t细胞杀伤效率恢复到了常氧水平的百分之八十五。”
“做过动物实验吗?临床呢?”
丁若谷沉默了一下。
然后摘掉老花镜,用镜布慢慢擦着。
“申请过。经费没批。评审意见说——丹酚酸b是中药提取物,作用机制不够明确,不建议单独立项。建议与已有的抗氧化剂做对比研究,但对比研究的经费又批不下来。因为‘不够创新’。”
“我把这个课题闷在抽屉里,闷了十七年。十七年里我发表了二十几篇别的论文,但没有一篇是我真正想做的。”
“今天来之前,我把这些笔记本重新翻了一遍。十七年前记的色谱图,现在看起来还是漂亮的。峰型对称,基线平稳,分离度一点二以上。”
“数据不会老。”
“人会老。”